上一期我们聊到了胰岛素极其结构是如何被发现的，那么这一期我们再来聊聊1~4代胰岛素吧。

第一代胰岛素--动物胰岛素

也就是上一期所说的1921年由班廷等人首次发现(点此查看：知识胰岛素的发展历程（一）)，次年开始运用于临床。20世纪80年代，用于临床的第一代胰岛素几乎都是动物中提取的，故称为动物胰岛素。不同动物的胰岛素组成均有所差异，猪与人的胰岛素结构最为相似，只有B链羧基端的一个氨基酸不同，所以临床常用的动物胰岛素为猪胰岛素。

优点：

补充外源性胰岛素，控制血糖，来源广泛，价格便宜。

缺点：

与人胰岛素结构不一致，易发生过敏反应，易诱发胰岛素抗体出现。

临床剂型及结构特点：

现在应用于临床的动物胰岛素主要有普通胰岛素、低精蛋白锌胰岛素、精蛋白锌胰岛素以及预混动物胰岛素。

1.普通胰岛素(RI):为短效胰岛素，不含任何延迟吸收的成分；

2.中性精蛋白锌胰岛素(NPH):即低精蛋白锌胰岛素，为中效胰岛素，是胰岛素与精蛋白及锌的结合制剂。精蛋白使胰岛素释放变缓，吸收速度变慢，继而维持时间较长，加锌使药物稳定；

3.精蛋白锌胰岛素(PZI)：为长效胰岛素。

第二代胰岛素--基因工程人胰岛素

20世纪80年代，丹麦的诺和诺德公司率先开始了通过基因工程，开始了人胰岛素的工业化生产。制造出大量高纯度的合成人胰岛素，动物胰岛素时代由此结束。

优点：

免疫原性大大降低，过敏反应及其他副作用减少;效价强;皮下注射吸收相对动物胰岛素较快，作用时间较短。

缺点：

不能更好的模拟生理性胰岛素分泌;需餐前半小时注射，控制餐后血糖不理想，易发低血糖;皮下注射吸收和起效慢;NPH作用有峰值，存在变异性，作用时间不能覆盖全天。

临床剂型：

1.生物合成人胰岛素(诺和灵R、甘舒霖R、优泌林、优思灵、苏泌啉)；

2.中性低精蛋白锌人胰岛素(诺和灵N、甘舒霖N、优泌林)；

3.预混基因工程人胰岛素(诺和灵系列、甘舒霖系列、优泌林系列)。

第三代胰岛素--人胰岛素类似物

20世纪90年代，人类利用基因工程对人胰岛素的氨基酸序列及结构进行了局部修饰，合成了人胰岛素类似物。人胰岛素类似物根据作用时间可分为速效(超短效)、长效以及预混。

优点：

更符合生理性胰岛素分泌;更好的控制血糖，低血糖风险更低;注射时间更灵活、方便。

缺点：

仍有低血糖的风险，尤其是夜间低血糖。

临床剂型及结构特点：

速效胰岛素类似物(IA)：赖脯胰岛素(优泌乐)和门冬胰岛素(诺和锐)；

长效胰岛素类似物：甘精胰岛素(来得时)和地特胰岛素(诺和平)。

1.甘精胰岛素将两个精氨酸分别加到B链31位和B链32位，在A链21位的天门冬酰胺为甘氨酸取代，此种结构使得六聚体结构更加稳定，且等电点改变，在中性环境中沉淀，酸性环境中溶解，从而延缓吸收；

2.地特胰岛素去除了B30位氨基酸，并在B29位的赖氨酸上连接了1个14碳游离脂肪酸链，使其能够和循环中的白蛋白可逆性结合，稳定发挥作用。其延长作用机制主要源于两个方面：一是其自身的聚集作用，二是与白蛋白的可逆性结合。

第四代胰岛素--超长效人胰岛素类似物

代表为德谷胰岛素，由丹麦诺和诺德公司研发，于2012年10月在日本上市，批准治疗1、2型糖尿病。2015年9月25日，FDA批准新药德谷胰岛素注射剂上市，商品名为Tresiba。

优点：

长效，每日任意时间注射，低血糖风险更小，夜间重度低血糖发生率较甘精胰岛素显著减少53%。

结构特点：

德谷胰岛素被设计为多个六聚体的混合体，通过改变人胰岛素分子的一个氨基酸，即去掉其B链第30位氨基酸，再通过1个谷氨酸连接子，将1个16碳脂肪二酸的侧链连接到B29位上。另外在德谷胰岛素的制剂中，添加苯酚、锌，使各个六聚体相互作用结合，形成稳定的多六聚体，从而达到缓慢释放进入体内循环的目的。

参考文献

[1] 郭立新. 基础胰岛素的历史变迁:更长、更稳、更安全[J]. 药品评价,2018,15(11):14-16.

[2] 刘树成.胰岛素的种类及特点[J].北方药学,2012(9).

[3] 侯振清,张镇西.胰岛素制剂的历史演变及发展状况[J].中华医药杂志,2004:12-15.